Через незвичайну здатність бачити дивних істот, яких називають юкаями, Такаші Нацуме ніколи не вписувався в оточення. Його передавали з однієї прийомної сім'ї в іншу, він залишався ізольованим і самотнім. З часом він змирився з тим, що йому ніхто не повірить, і закрився від своїх нинішніх вихователів та однокласників.

Коли Нацуме випадково руйнує нематеріальний бар'єр, він звільняє Мадару - могутнього духа у вигляді щасливого кота. Мадара помічає, що Нацуме має дивовижну схожість з його покійною бабусею Рейко Нацуме, дівчиною-вигнанцем, яка стала відомою на весь світ юкай завдяки створенню Книги друзів. Тепер вона знаходиться у володінні Нацуме, разом з її силою викликати написані імена юкай, яких перемогла Рейко.

Не цікавлячись її силою, Нацуме вирішує зберегти книгу заради спогадів про бабусю та захистити її від підступів юкаїв. Тому він укладає угоду з Мадарою: він передасть йому книгу, коли спливе його час, а Мадара, в свою чергу, буде неофіційним охоронцем Нацуме на прізвисько Ньянко-сенсей. З новою метою - звільнити тих, кого запечатала Рейко, - стосунки Нацуме з юкаями та людьми поступово починають налагоджуватися.